La actuación más importante la consiguió en 2010 cuando fue Campeón ante Goiás de Brasil.  En 2012 y 2015 llegó a los Cuartos de Final. En 2003 y 2011 quedó eliminado en Octavos de Final, mientras que en 2008 no superó el corte del debut.

EDICION 2003: Independiente debutó con un empate 1-1 en Avellaneda con Rosario Central. Luego, en la revancha, el Rojo ganó por 1-0 con tanto de Bruno Marioni y pasó de fase.  En Octavos se cruzó con River que lo sacó de la Copa con dos derrotas.

EDICION 2008: Independiente clasificó con lo justo a la Copa tras haber igualado con Arsenal en la cancha de Racing. En primera fase jugó con Estudiantes. Le ganó por 2-1 sobre la hora con goles de Jorge Núñez y Darío Gandín. En la revancha perdió por el mismo marcador en la última jugada del partido. Finalmente por penales, el Rojo se quedó afuera del Copa.

EDICION 2010: Independiente con el Tolo Gallego hizo una extraordinaria campaña en la Temporada 2009/2010. Si bien no alcanzó para entrar a la Libertadores, si lo fue para la Sudamericana. Con Garnero como DT, el Rojo eliminó a Argentinos Juniors tras ganarle 1-0 en el Libertadores y empatar 1-1 en La Paternal. En Octavos de final jugó con Defensor Sporting y perdió 1-0 en Uruguay siendo entrenadores la dupla Sa y Pavoni. En la revancha, en gran reacción, le ganó 4-2 y avanzó a los Cuartos de Final. Fue el primer partido de Mohamed como DT en partidos internacionales con el Rojo. La curiosidad de los goles uruguayos estuvo dada porque Rodrigo Mora hizo el primero, y Diego Rodríguez, actual 5 del equipo, anotó el segundo. En Cuartos de Final el Rojo sacó un gran empate en Colombia por 2-2 ante Deportes Tolima. La revancha se disputó en Racing e igualaron 0-0. En Semifinales, Independiente enfrentó a la Liga del Patón Bauza y perdía 3-0. Otra recuperación magnífica terminó con el tanto de Silvera y un golazo de Mareque. El Rojo perdió 3-2 y quedó mejor parado para la revancha. En el Libertadores ganó por 2-1 con tantos de Parra y Fredes y avanzó a la final. Los partidos decisivos fueron ante el Goiás. En Brasil Independiente cayó por 2-0 y encima fue expulsado Silvera. Pero en la revancha ganó por 3-1 con tantos de Velásquez y Parra en 2 ocasiones. No hubo diferencias en el alargue y finalmente por penales, el Rojo fue Campeón tras la ejecución de Eduardo Tuzzio.

EDICION 2011: Como Campeón Defensor, Independiente accedió a los Octavos de Final. Perdió 2-0 en Ecuador con la Liga de Quito. En la revancha se impuso por 1-0 con tanto de Núñez pero no alcanzó.

EDICION 2012: Arrancó con un gran empate en la Bombonera por 3-3 ante Boca. En la revancha el partido finalizó 0-0 y el Rojo pasó a Octavos. En dicha instancia eliminó a Liverpool tras ganarle 2-1 en ambos estadios. Finalmente la marcha se detuvo en los Cuartos de Final tras empatar 2-2 con la Universidad Católica en Avellaneda y perder 2-1 en Santiago de Chile.

EDICION 2015: Empató 1-1 en el debut ante Arsenal con tanto de Vitale en el Julio Humberto Grondona. En la revancha el Rojo ganó por 1-0 con tanto de Lucas Albertengo en el Libertadores de América. En Octavos de Final, Independiente venció por 1-0 a Olimpia con tanto de Martínez Trejo y empató 0-0 en el Defensores del Chaco. La despedida fue en los Cuartos de Final. Independiente Santa Fe le ganó por 1-0 y le sacó el invicto como local en este torneo. El arquero Diego Rodríguez previamente había ejecutado un penal que fue atajado por Robinson Zapata. En la revancha igualaron 1-1 y significó el adiós a la competencia.